Schmerzen sind überlebenswichtig.  Sie  sind die motivierende Kraft für Verhaltensmuster die uns vor Schäden bewahren oder diese zumindest in Grenzen halten.  Da die potentiellen Risiken vielfältig sind und der Organismus mehreren davon gleichzeitig ausgesetzt sein kann  muss das Schmerzsystem Prioritäten setzen können und anpassungsfähig sein.  Es wäre verhängnisvoll wenn zum Beispiel die Maus ihre Flucht vor der Katze abbrechen würde um ihre schmerzende Pfote zu schonen.  Die verletzte Pfote erhält eine höhere Priorität erst wenn die Maus die Sicherheit ihres Lochs erreicht hat. Erst außerhalb der Reichweite der Katze ist hohe Schmerzempfindlichkeit der Pfote sinnvoll weil heilungsfördernde Verhaltensweisen jetzt nicht mehr mit Lebensgefahr verbunden sind.  Zu weitgehende Schonung des verletzten Körperteils könnte freilich auf Kosten anderer lebenswichtiger Prioritäten gehen, wie z.B. Nahrungsaufnahme oder Fortpflanzung. Der Algorithmus des neuralen Schmerz Prozessors muss alle Faktoren verarbeiten die für das Überleben des Individuums oder der Spezies wichtig sind und laufend das bestmögliche Verhaltensmuster errechnen. Normalerweise erreicht die Schmerzintensität einen Spitzenwert kurz nach Beginn des auslösenden Stimulus, und wenn dieser konstant bleibt, klingt der Schmerz mit der Zeit oft ab. Damit wird auf das bestehende Risiko aufmerksam gemacht und ein Schonen des verletzten Körperteils gefördert aber das Ausüben lebenswichtiger Verhalten nicht durch unablässig starke Schmerzen behindert.

Vorbeugen ist besser als Heilen.  Dieses Prinzip gilt auch für das Schmerzsystem. Schmerzhafte Ereignisse und deren Begleitumstände werden im Gedächtnis abgespeichert so dass später auf ähnliche Gefahrensituationen vorbeugend reagiert werden kann. Ein Gedächtnis braucht das Schmerzsystem auch um die Bedeutung eines schmerzhaften Stimulus durch Vergleich mit früheren Ereignissen abzuschätzen und damit unnötige Überreaktionen zu vermeiden. Einer Gruppe von Forschern an der Johns Hopkins University ist es gelungen Brustschmerzen auszulösen durch elektrische Mikrostimulation im Gehirn von neurochirurgischen Patienten 1;2. Wenn dies Patienten mit einer Geschichte von Angina Pectoris waren - selbst wenn sie sich längst davon erholt hatten und schon seit Jahren symptomfrei waren - hatte der evozierte Schmerz alle affektiven Attribute eines erneuten Herzanfalls. Bei Probanden ohne solche Vorgeschichte fehlte dem evozierten Schmerz die bedrohliche Qualität und führte daher zu völlig verschiedenen Verhaltensweisen.

Das Schmerzerlebnis ist also nicht ein getreues Abbild eines peripheren Stimulus sondern ändert sich mit dessen Dauer und schließt aktuelle und vergangene Begleitumstände mit ein. Dies mag erklären wie  eine ähnliche Verletzung im einen Fall zu mehr und im anderen Fall zu weniger Schmerzen führt. Wir können die Schmerzen unserer Patienten nicht verstehen wenn wir nicht über deren Umstände und Vergangenheit Bescheid wissen.  Es ist immer wieder vorgekommen dass Patienten die ständig über Schmerzen klagten nicht ernst genommen und als psychiatrische Fälle abgestempelt wurden wenn im schmerzbefallenen Körperteil keine pathologischen Veränderungen gefunden wurden die solche Schmerzen erklären könnten. Ein Schmerzmodell basierend auf einer geradlinigen Beziehung zwischen peripherem Gewebeschaden und den dort lokalisierten Schmerzen wird einer großen Zahl von Patienten nicht gerecht. Selbst wenn man vom Einfluss allgemeiner Begleitumstände absieht, ist die Stimulus-Schmerz-Funktion nonlinear, nicht zuletzt weil das Signal ständig durch Feedback Modulation verändert wird. Dabei kann es sich um negative Rückkopplung handeln die das Signal abschwächt und zu verminderter Schmerzempfindlichkeit (Hypoalgesie) führt oder um positive Rückkopplung und damit Hyperalgesie.

Ein lebenswichtiges Warnsystem muss so gebaut sein dass es nicht beim ersten Schaden ausfällt. Es muss Redundanz haben. Dies ist beim Schmerzsystem der Fall denn es setzt sich aus einer Anzahl paralleler Informationskanäle zusammen welche die Stufe des Bewussteins auf anatomisch verschiedenen Wegen erreichen. Die quantitativen, topographischen, qualitativen und affektiven Schmerzkomponenten werden zum Teil separat übermittelt und verarbeitet (“distributed processing”).

Im Traum sieht man mit geschlossenen Augen. Visuelle Erlebnisse sind also durchaus möglich ohne Signalempfang von der Retina. Ebenso ist es möglich in Abwesenheit von peripheren Reizen  Schmerzen zu erleben. Schäden im peripheren oder zentralen Nervensystem können zu solchen Fehlfunktionen des Schmerzsystems führen. Je nach Lokalisation können Unterbrüche in Nervenbahnen Schmerzen eliminieren oder verstärken. Dies ist nicht überraschend wenn man einmal akzeptiert hat dass das bewusste Schmerzerlebnis kein high- fidelity Abbild eines peripheren Reizes ist sondern von einer großen Anzahl von überlappenden Feedback Loops mitbestimmt wird. Der periphere Reiz ist nur eine der vielen möglichen Ursachen welche die Rückkopplungskreise des Schmerzsystems zum Schwingen bringen können.

Es sollen nun einige der Mechanismen diskutiert werden die einen Einfluss auf die Intensität des bewussten Schmerzerlebnisses haben indem sie das periphere Signal verstärken, abschwächen oder gar überflüssig machen.

Signalverstärkung im Rückenmark

Wenn die Haut eines Probanden einer Serie von kurzen  Hitzepulsen von konstanter Temperatur und Dauer ausgesetzt wird kann beobachtet werden dass jeder Puls etwas schmerzhafter empfunden wird als der vorangegangene4;5. Zur Durchführung eines solchen Experimentes besteht der Stimulator oft aus einer kleinen  Metalloberfläche (Thermode) die auf konstanter Temperatur gehalten wird und für kurze Zeitintervalle mit der Haut in Kontakt gebracht wird.  Bei einer anderen Variante der Versuchsanordnung bleibt die Thermode in Kontakt mit der Haut während sie pulsartig aufgeheizt und wieder abgekühlt wird6.  Dabei ist es wichtig dass die Pausen zwischen den Hitzepulsen nicht mehr als etwa 3 oder 4 Sekunden betragen. Der Proband kann die empfundene Schmerzintensität durch entsprechendes Positionieren eines Schiebereglers (Visuelle Analog Skala)7 anzeigen.  Abbildung 1 zeigt eine für dieses Experiment geeignete Versuchsanordnung.  Abbildung 2 illustriert wie in einem gesunden Probanden die Schmerzintensität  von Puls zu Puls ansteigt obwohl die Temperatur für alle Pulse dieselbe ist.  Der Verstärkungseffekt ist nur von kurzer Dauer, denn schon eine Stimulationspause von wenigen Sekunden genügt um die Schmerzempfindlichkeit wieder auf den Normalwert zurückkehren zu lassen. Dieses Phänomen ist nicht durch allmählichen Temperaturanstieg im stimulierten Gewebe erklaerbar5. Es handelt sich mit großer Wahrscheinlichkeit um verstärkende Rückkopplung an der Synapse zwischen der peripheren unmyelinierten Schmerzfaser und der Nervenzelle auf die das Signal im Rückenmark übertragen wird. So genannte N-Methyl-d-Aspartat Rezeptoren (NMDA-R) in dieser Synapse spielen dabei eine Schluesselrolle8;9. NMDA Rezeptoren sind ein Grundbaustein vieler neuraler Speichersysteme10. In der Tat handelt es sich hier um ein Kurzzeit Schmerzgedächtnis welches sich an die vorangegangenen Stimuli erinnert und sie bei der Errechnung der Größe des Ausgangssignals mit einbezieht.  Das Resultat ist eine zeitliche Integration des Schmerzsignals, d.h., eine Transformation von Stimulationsdauer in Schmerzintensität. Ein solcher Mechanismus ist sinnvoll wenn  Schmerzen als Risiko-Indikator verstanden werden denn schließlich nimmt das Schadenrisiko zu je länger der Hitzestimulus andauert.

Signalabschwaechung im Rueckenmark.

Wenn mit einer Versuchsanordnung wie in Abbildung 1 die Haut eines Probanden einem länger dauernden Hitzestimulus ausgesetzt wird beobachtet man zuerst einen Anstieg der Schmerzintensität (a in Abbildung 3).  Nach 10 bis 15 Sekunden flacht die Schmerzkurve ab oder beginnt sogar wieder abzufallen (b in Abbildung 3), und dies trotz konstant gehaltener Stimulus Temperatur. Später schwingt die Schmerzintensität oft wieder nach oben (c in Abbildung 3). Die Vermutung liegt nahe dass es sich um eine gedämpfte Oszillation handelt.  Die oben diskutierte zeitliche Integration des Stimulus dominiert also die Beziehung zwischen Stimulus und Schmerzintensität nur während der ersten 15 Sekunden. Später machen sich Modulationsmechanismen bemerkbar welche die Schmerzempfindlichkeit in entgegengesetzter Richtung beeinflussen: Über einen längeren Zeitraum gesehen ist die Stimulus / Schmerzintensitätsfunktion nicht linear.  Das beschriebene einfache Experiment demonstriert zwar die Existenz des Phänomens ist aber nicht geeignet die zugrunde liegenden neuralen Mechanismen aufzuzeigen. Als mögliches Modell kann die zeitverzögerte  Aktivierung eines vom Gehirn ins Rückenmark  absteigenden schmerzhemmenden Systems in Betracht gezogen werden. Dieses als “Descending Pain Modulation” bekannte System basiert zum Teil auf dem Prinzip negativer Rückkopplung und kann daher erklären wieso ein andauerndes Schmerzsignal mit der Zeit schmerzhemmend werden kann11;12. Da dieses Modulationssystem zur analgetischen Wirkung von Opiaten, Akupunktur und gefahrenbedingtem Stress beiträgt soll es hier kurz vorgestellt werden (Abbildung 4).

Ein Schmerzsignal wird im Rückenmark von peripheren Nervenfasern auf zentrale Neuronen übertragen welche ihrerseits die Übermittlung zum Thalamus, Hypothalamus und anderen Gehirnteilen sicherstellen.  Diese aufsteigende Nervenbahn hat unterwegs Abzweigungen in Strukturen welche Knotenpunkte in einem absteigenden Schmerzmodulationssystem sind. Die “Descending Pain Modulation” steuert im Rückenmark die Effizienz der Signalübertragung auf das Neuron welches das Schmerzsignal von der Peripherie übernimmt und beeinflusst damit die cerebropetale Weiterleitung des Signals. Gedämpfte Schwingungen der Signalstärke sind typisch für Systeme mit rückgekoppelter Signalführung und eignen sich daher als hypothetisches Modell für das in Abbildung 3 beobachtete Phänomen. Das absteigende Schmerzmodulationssystem besteht aus einer Kette von Nervenzellen an deren synaptischer Kopplung Opiate, Serotonin und GABA als Botenstoffe beteiligt sind.  Die therapeutische Wirksamkeit von Morphin, Antidepressiva oder Baclofen ist zum Teil der aktivierenden Wirkung dieser Medikamente auf das Schmerzmodulationssystems zuzuschreiben.  Dasselbe gilt für Akupunktur wo durch Stimulation von Schmerzrezeptoren das Rückkopplungssystem angefahren wird. All diese Schmerztherapien basieren also zu einem großen Teil nicht auf direkter Hemmung des Schmerzsignals sondern auf Aktivierung eines neuralen Modulationssystems.

Das Anti-Analgesie System.

Eingangs wurde diskutiert dass ein Gefahr oder Sicherheit signalisierendes Umfeld die von einer peripheren Verletzung erzeugte Schmerzintensität mit beeinflusst.  Angsterregende Situationen führen bekanntermaßen zu erhöhter Aktivität in Teilen der Amydala, einer im Temporallappen des Großhirns liegenden Struktur. Da die Amydala auch ins absteigende Schmerz Modulationssystem integriert ist (Abbildung 4), bietet sich letzteres als mögliche neurale Basis für Stress- und gefahreninduzierte Schmerzhemmung an.  Andererseits ist gezeigt worden dass Begleitumstände welche Sicherheit signalisieren zur Aktivierung eines Anti-Analgesie Systems führt welches auf das absteigende Schmerzmodulationssystem einen hemmenden Einfluss hat (Abbildung 5). Cholecystokinin (CCK), FMRF-amide, Dynorphin und Thyrotropin-Releasing Hormon (TRH) sind wichtige chemische Datenträger des Anti-Analgesie Systems. Die Wirksamkeit von Morphin ist vermindert wenn das Anti-Analgesie System aktiv ist, d.h. wenn sich das Tier in Sicherheit fuehlt.